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嗜酸性粒细胞性食管炎的食管动力异常 赵威王邦茂(医院) 中华内科杂志,,55(07):-.DOI: 10./cma.j.issn.-..07. 以下内容和版式版权归属中华医学会，未经授权不得转载 嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE)是一种由免疫介导的慢性疾病，炎症可累及食管全层，临床主要表现为吞咽困难、食物嵌顿、呕吐等[1]，也可表现为烧心、反酸等胃食管反流病(GERD)的症状[2]。EoE可发生于各个年龄段，男性较多，好发于夏季[3]。自年首次报道该病以来，EoE患病率呈快速增长[4]，美国达到50.6/10万[5]，亚洲数据相对较少，国内有报道患病率为0.34%[6]。 EoE的诊断必要标准包括：食管功能异常相关的症状；食管嗜酸性粒细胞性炎症(食管黏膜活检标本每高倍视野嗜酸性粒细胞至少15个)；排除其他食管嗜酸性粒细胞增多的已知原因[7]。随着食管动力学检测技术的进步以及新评估标准的问世，更多EoE的食管动力异常得以被认知。现对近年来EoE食管动力学研究现状综述如下。 一、EoE食管动力异常与临床症状的相关性 目前EoE症状和食管动力学参数异常的关系尚不明确。Nurko等[8]采用24h动态食管测压联合pH监测技术，分别对11例正常儿童、13例胃食管反流病患儿、17例EoE患儿的食管动力异常与症状的相关性进行研究，发现与两对照组相比，无论在进餐还是空腹状态下，EoE患儿均表现为更多的远端食管高幅收缩以及无效蠕动，其中13例EoE患儿研究期间共出现21次吞咽困难症状，均与食管动力异常相关。由此提示EoE患儿存在食管动力异常，且与症状相关。但也有文献报道持不同意见，一项研究把成年EoE患者分为两组(食管动力参数异常组与食管动力参数正常组)，结果显示两组间临床症状的差异无统计学意义[9]。上述研究结果的差异可能是由于各研究纳入患者年龄范围不同、研究手段各异且纳入病例数均有限所致。 二、EoE对食管胃交界功能的影响 食管胃交界(EGJ)由食管下括约肌(LES)和膈肌脚构成，两者(LES占主要成分)的静息压力是抵抗胃内容物反流的屏障，其松弛功能则决定食物由食管下段进入胃部的难易程度。 多数研究指出EoE对LES的压力影响并不显著。Lucndo等[10]采用传统测压方法检测12例EoE患者的LES静息压力，结果10例患者正常，仅2例表现为LES低压；Basstt等[11]也发现EoE患者(23/30,76.7%)呼气末LES压力正常，仅1例患者表现为LES低压。为避免传统食管测压检查只能反映测试当时食管功能的缺陷，有助于发现潜在的食管功能异常，Luis等[12]采用24h食管测压联合pH监测观察EoE患者EGJ功能，结果显示，EoE患者LES压力正常。针对EGJ松弛功能，少数研究发现EoE患者可能出现LES松弛功能障碍(类似贲门失弛缓症)的表现，但由于是个案报道，究竟是EoE患者可表现出类似贲门失弛缓症的LES松弛障碍，还是其合并了贲门失弛缓症尚不明确[13]。 高分辨率食管测压可以更加精确地反映EGJ功能。Roman等[14]采用高分辨率测压法评价EoE患者的EGJ功能，以4s综合松弛压(4-sIRP)代表EGJ松弛功能；以呼气末EGJ压、吸气末EGJ压代表EGJ抗反流功能，结果显示，4-sIRP以及呼气末、吸气末EGJ压均在正常范围，仅2%表现为功能性食管胃交界梗阻，未发现贲门失弛缓症的食管测压改变。 三、EoE对食管体部运动功能的影响 采用传统食管测压(CM)技术研究EoE的食管体部动力学异常可以发现贲门失弛缓症、弥漫性食管痉挛、胡桃夹食管等测压表现，但最常见的为非特异性食管动力异常(包括高幅食管体部收缩、三次收缩等)[15]。 高分辨率食管测压(high-rsolutionmanomtry，HRM)压力采样密度更大，可以提供更多信息，包括远端收缩积分(DCI)、收缩前沿速度(CFV)以及食团内压(IBP)等，并可提供直观的压力地形图[16]。根据针对高分辨食管测压的芝加哥标准[17]，目前研究认为，EoE食管体部动力异常的比例为37%～76%；主要表现为：低幅蠕动、高幅蠕动、频发蠕动无效、失蠕动、潜伏期正常的快速收缩、全食管增压以及节段性压力增高[14,16]。 EoE和GERD均可表现胃食管反流症状，这两种疾病的食管动力学改变是否相似？Martín等[16]采用液体灌注高分辨率测压对比EoE患者及GERD患者的食管动力学参数，结果显示，虽然EoE患者LES压力与GERD组相比差异无统计学意义[(16.2±6.6)mmHg(1mmHg＝0.kPa)比(12.6±8.1)mmHg,P0.05]，但10例(47.6%)EoE患者表现为全食管增压而GERD组无一例有此表现，因此认为EoE患者食管动力学特征不同于GERD。但Roman等[14]比较48例EoE患者以及48例GERD患者的固态高分辨率食管测压结果后发现，EoE食管动力学(包括EGJ和食管体部)异常的类别和发生率与GERD比较，差异并无统计学意义(P＝0.61)。此两项研究纳入样本例数较少，研究所采用的测压方法只能反映检查当时的食管运动功能，可能是以上研究结果不同的原因。 食管动力异常类型及发生率随着EoE病程进展而改变，病程越长食管动力异常发生比例越高，病程是EoE食管动力异常的危险因素(OR＝1.，95%CI1.～1.)[9]。在EoE的不同阶段，食管动力学异常的表现类型也有不同。Colizzo等[18]研究炎症阶段以及纤维化阶段的食管动力学差异，该研究纳入29例确诊的EoE患者，其中17例(58.6%)为纤维化阶段，12例(41.4%)为炎症阶段，结果显示，纤维化阶段患者的EoE食团内压高于炎症阶段者[(18.6±6.0)mmHg比(12.6±3.5)mmHg,P0.05]，但是综合松弛压、远端收缩积分和其他食管动力学参数并无差异。 四、EoE食管动力异常的可能机制 嗜酸性粒细胞在食管壁的浸润是EoE的特征性病理改变，嗜酸性粒细胞在EoE食管动力异常中可能起直接作用，嗜酸性粒细胞可以释放各种神经毒素导致外周神经病变[19]。其中，嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白(MBP)可以在炎症部位通过抑制细胞凋亡，调节外周神经的信号转导和生存[20]。也有研究表明，MBP可激活毒蕈碱型乙酰胆碱受体，从而影响平滑肌运动，这可能是EoE发展过程中嗜酸性粒细胞浸润影响食管平滑肌运动功能的部分机制[21,22]，但由于部分结论源自对支气管平滑肌的研究，确切的机制尚待进一步明确。 EoE的发展过程中伴有食管重构，包括上皮增生、上皮下纤维化以及食管平滑肌肥大等。食管重构影响食管平滑肌运动并可使食管壁僵硬、狭窄，从而影响食管运动功能。各种炎症细胞和细胞因子均可能在这个过程中起重要作用：(1)嗜酸性粒细胞、肥大细胞互相影响，共同参与EoE食管重构过程，影响食管运动功能[23,24]。(2)IL-4、IL-13、Th2型细胞因子的过量产生有直接促进食管壁纤维化和重构的作用。(3)食管转化生长因子(TGF)β表达增加，可以有效激活成纤维细胞，具有强烈的促进上皮间质转化的作用。(4)IL-4、IL-13和TGFβ都可间接调节priostin(一种细胞外基质蛋白)，通过作为整合素的配体影响嗜酸性粒细胞或通过激活纤维化基因的方式促进EoE食管重构[23]。(5)IL-5也在食管重构中起重要作用。Mishra等[25]采用组织病理学方法分析正常人和EoE患者活检标本，以及实验诱导野生型EoE和嗜酸性粒细胞谱系缺陷小鼠的食管组织切片的食管基底层厚度和胶原积累程度，并观察IL-5缺陷和IL-5转基因小鼠的食管结构。与对照组相比，EoE患者食管以及实验诱导EoE小鼠黏膜上皮和固有层胶原蛋白显著增高，基底层增厚，而IL-5缺陷小鼠以及嗜酸性粒细胞谱系缺陷小鼠固有层胶原和基底层厚度显著降低；CD2-IL-5转基因小鼠食管基底层厚度及胶原沉积与非转基因小鼠相比有所增加，且EoE患者、变应原激发的野生型EoE小鼠以及CD2-IL-5转基因小鼠食管IL-5水平增加，这提示IL-5可通过介导嗜酸性粒细胞浸润对EoE食管重构起重要作用。 综上所述 EoE食管运动功能障碍的特征、与临床症状的关系以及其机制均待进一步明确。该病和其他表现为食管运动功能障碍且伴有局部嗜酸性粒细胞浸润的疾病，如GERD以及贲门失弛缓症之间的内在联系也值得进一步研究。为了解决目前EoE食管动力学参数与症状之间关系研究结果的不一致性，纳入更多样本，采用高分辨率测压以及24h持续监测的研究方法非常有必要。 参考文献（略） |
